Onderzoek bestaande anti-epileptica
Een behandeling van epilepsie met geneesmiddelen heeft
onvoldoende resultaat wanneer toch regelmatig aanvallen optreden of wanneer de
kwaliteit van het leven als onvoldoende wordt gezien. In de Verenigde Staten
wordt geschat dat 45% van de epileptici een niet (geheel) bevredigend resultaat
van de behandeling bereikt. Een vorm van epilepsie wordt refractair genoemd als
een combinatie van maximaal gedoseerde bestaande anti-epileptica onvoldoende
werkt. Partiële vormen reageren nogal eens onvoldoende op farmacotherapie. In
klinische studies kunnen vanwege ethische overwegingen uitsluitend nieuwe
therapieën bij therapie-resistente epilepsie worden onderzocht. Problematisch
is verder de beoordeling van een kwantitatief effect.
In de afgelopen jaren is een nieuwe generatie van
chemisch niet-verwante anti-epileptica in de
belangstelling komen te staan. Dat is terecht
aangezien bestaande therapieën niet optimaal zijn. Het
bestaande arsenaal kan echter, gelet op de
eigenschappen van de nieuwe verbindingen, zeker nog niet worden gemist.
Carbamazepine, fenytoïne en valproaat, zowel als
monotherapie als in combinaties met elkaar, zijn middelen van de eerste keus bij
primair gegeneraliseerde tonisch-clonische epilepsie (grand mal) en bij partiële
epilepsie. Valproaat wordt verder met succes gebruikt bij myoclonische epilepsie
en absences (petit mal). Ethosuximide is voor de laatste indicatie ook een
werkzame mogelijkheid
Een samenvatting van de farmaceutische eigenschappen
die geregistreerd zijn of in een vergaand stadium van onderzoek.
gabapintine
In het proefdieronderzoek bleek gabapentine een
breed-spectrum anticonvulsivum te zijn. Ofschoon wel daarvoor ontwikkeld, is het
geen GABA-agonist noch wordt de heropname van gamma-aminoboterzuur beïnvloed.
Misschien wordt het metabolisme of transport van aminozuren in de hersenen beïnvloed.
Er zijn enige goed opgezette klinische studies gepubliceerd. Als adjuvante
therapie bij refractaire partiële epilepsie is gabapentine effectiever dan
placebo. Met een dosering van 600-1800 mg/dag kon dat worden aangetoond (n=705).
Een daling in aanvalsfrequentie van > 50% wordt regelmatig als
responscriterium gehanteerd. Afhankelijk van het onderzoek scoort gabapentine
dan 18-28% van patiëntenpopulaties. Bij behandeling met placebo was dat 8-10%
van de populatie. Kortom, slechts een geringe verbetering. Directe
vergelijkingen met eerstelijns anti-epileptica zijn niet voorhanden. Bij
tonisch-clonische aanvallen is het middel ook werkzaam.
Een melding van verhoogde incidentie van
pancreas-celtumoren bij oudere ratten in het proefdierexperiment heeft de
voortgang van klinisch onderzoek afgeremd.
Desalniettemin is gabapentine onlangs door de FDA
geregistreerd als een add-on therapie voor patiënten ouder dan twaalf jaar met
partiële epilepsie. Het wordt gegeven in doseereenheden van 100, 200 en 400 mg.
Gabapentine wordt nauwelijks gemetaboliseerd en is niet aan plasma-eiwitten
gebonden. Interacties met andere AE zijn (nog) niet gemeld. Ook kan het middel
zonder bezwaar worden gecombineerd met anticoagulantia of orale
contraceptiva.[16] Omdat antacida de opname remmen, moet gelijktijdige dosering
worden vermeden. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer 7 uur. De normdosering is
900-1800 mg/dag met een maximum van 3600 mg. De dosering moet worden opgebouwd
met steeds 300 mg/dag meer. De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid,
slaperigheid en vermoeidheid.[2 14] Omdat het middel renaal wordt geklaard, moet
bij ouderen en patiënten met een nierfunctiestoornis de dosering worden
aangepast.
Felbamaat
Felbamaat is chemisch verwant met meprobamaat. Het
middel heeft een anticonvulsief werkingsspectrum dat lijkt op dat van valproïnezuur
(valproaat). Het voordeel is de grote therapeutische breedte. Er wordt
verondersteld dat de werking van felbamaat berust op de blokkade van de
glycinereceptor die onderdeel is van het zogenaamde N-methyl-d-aspartaatcomplex.
Verder werden neuronale 'salvo's' geblokkeerd door een remmend effect op
natriumkanalen. De indicatie is als toegevoegd middel bij partiële epilepsie en
bij het syndroom van Lennox-Gastaut voor kinderen ouder dan vier jaar.
Laatstgenoemde aandoening is een ernstige pediatrische vorm van
gegeneraliseerede epilepsie. Bij de laatste groep bleek felbamaat een positief
effect te hebben op de alertheid en het neurocognitief vermogen. Felbamaat komt
beschikbaar als tablet van 400 en 600 mg en als drank (120 mg/ml). De
plasmahalfwaardetijd is ongeveer 24 uur en de plasma-eiwitbinding bedraagt 20%.
De dosering voor volwassenen is aanvankelijk twee keer daags 600 mg en kan
geleidelijk zonodig worden opgevoerd naar 3600 mg/dag in twee tot vier giften.
Voedsel noch antacida beïnvloeden de resorptie.
Gedurende de eerste weken van de medicatie komen
hoofdpijn, braken, duizeligheid en griep-achtige symptomen voor. Deze symptomen verdwijnen na enige
tijd. Hoewel bij langdurig gebruik het middel goed wordt verdragen, zijn
gewichtsverlies en slapeloosheid bijwerkingen die aandacht vragen.
Felbamaat heeft invloed op de plasmaspiegels van
andere AE. Deze interactie is klinisch relevant. Zo nemen de spiegels van
valproaat en fenytoïne toe met 20%, wat tot overdoseringsverschijnselen kan
leiden. Verder verlaagt het middel de carbamazepine-concentratie, maar verhoogt
het daarentegen de spiegel van de (farmacologisch actieve) 10,11-epoxide
metaboliet. Aan de andere kant verlagen fenytoine en carbamazepine de
concentratie van felbamaat, terwijl valproaat hierop geen invloed heeft.
In klinisch onderzoek verminderde felbamaat (3600
mg/dag) als een add-on therapie de frequentie van partiële insulten, die
onvoldoende reageren op bestaande middelen. Felbamaat verbetert het effect van
carbamazepine en fenytoïne. Atonische en gegeneraliseerde tonisch-clonische
insulten alsmede absences zijn vaak therapieresistent. Bij sommige patiënten
verlaagt felbamaat de frequentie van dit soort insulten aanzienlijk. Centrale
bijwerkingen staan op de voorgrond en komen bij 5-10% van de patiënten voor. De
dosering is1200-3600 mg/dag.De dosering in klinische trials werd beperkt tot 45
mg/dag voor kinderen en 3600 mg/dag voor volwassenen.
In augustus 1994 is melding gemaakt van het optreden
van aplastische anemie bij felbamaat gebruikende patiënten. Van de tien gemelde
bijwerkingen hadden er twee een dodelijke afloop. De incidentie werd geschat op
1 op 2000 patiënten. Verder is het onzeker of het optreden van
leverfunctiestoornissen aan het gebruik van felbamaat kunnen worden
toegeschreven. De registratie in de USA is niet beëindigd. De indicatie is
beperkt tot patiënten met ernstige vormen van refractaire epilepsie.
Tiagabine heeft een molecuulstructuur waarbij
nipecotinezuur (een aminozuur) via een alifatische keten een verbinding vormt
met een zogenaamde 'lipofiel anker'.
Nipecotinezuur blokkeert met name de gliale opname van
GABA en blijkt (mede) hierdoor anticonvulsieve eigenschappen te bezitten. Door
de lipofiele groep is passage over de bloed-hersenbarrière mogelijk. In het
dierproefmodel wordt na toediening per os de opname van GABA in gliale en
neurale cellen geremd waardoor een krachtig anticonvulsief effect wordt bereikt.
Tiagabine remt de opname van dopamine of noradrenaline niet noch stimuleert het
de GABA-afgifte. Zwakke binding aan de benzodiazepinereceptor is gemeld.
Tiagabine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd.
Maximale plasmaconcentraties worden na 0,5-2 uur bereikt. Voedsel in de maag
remt nauwelijks de snelheid en mate van absorptie.
De plasmahalfwaardetijd varieert van 4,5 tot 13,5 uur
(gemiddeld ongeveer 7 uur). Interacties met
geneesmiddelen die het cytochroom-P450-systeem beïnvloeden
treden op. Dit gegeven is van belang voor combinaties met andere
anti-epileptica. In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilot-studie (n=43)
kon bij een kwart van de populatie met partiële en secundair gegeneraliseerde
epilepsie een daling van tenminste 50% van de insultenfrequentie worden
bereikt.In een gelijksoortig vervolgonderzoek (n=322) werd bij 30% van de
proefpersonen zo'n effect gemeten. De gebruikte dosis was 16-56 mg/dag. Ongeveer
10% van de patiënten staakte de medicatie vanwege geringe effectiviteit (4%) of
bijwerkingen (6%). Aan de hand van enige kleinere studies lijkt tiagabine een
interessante stof voor het gebruik bij focale epilepsie.Meer gericht onderzoek
moet de waarde voor deze indicatie vaststellen.
Het is positief dat nieuwe farmacologische
interventies beschikbaar gekomen zijn voor de behandeling van epilepsie. Er is
namelijk nog steeds een aanzienlijk percentage van de patiënten ontevreden over
de resultaten van de behandeling. Daarmee wordt bedoeld geringe effectiviteit,
maar ook te veel bijwerkingen en lage 'quality of life'
Gabapentine lijkt als add-on therapiemogelijkheid te
kunnen dienen bij partiële epilepsie. Het feit dat geen interacties met andere
AE bekend zijn, is een voordeel voor een adjuvans
Felbamaat heeft een onder andere een bijzondere
indicatie, namelijk het Lennox-Gastaut-syndroom. Het middel is goed
gedocumenteerd; aplastische anemie is echter een gevaarlijke bijwerking die het
middel alleen bij ernstige refractaire epilepsie een kans laat.
Tiagabine is een veilig en interessant middel waarvan
bekend is dat het de werking van GABA versterkt. Meer ervaring met en
registratie van dit middel is nodig alvorens er hier mee gewerkt kan gaan
worden.
Copyright © Stichting Epilepsie Netwerk