Samenstelling
1 capsule Convulex 500 bevat: 500 mg valproïnezuur. 1 capsule Convulex 300 bevat: 300 mg valproïnezuur. 1 capsule Convulex 150 bevat: 150 mg valproïnezuur. 1 ml Convulex stroop bevat: 50 mg natriumvalproaat.
Eigenschappen
Farmacodynamiek: Valproïnezuur en natriumvalproaat, het natriumzout van valproïnezuur, zijn anti-epileptica. Het werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. In brede kring wordt op grond van dierproeven aangenomen dat een deel van de werking kan worden toegeschreven aan een verhoging van de spiegels van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) in cerebrum en cerebellum, als gevolg van remming van de afbraak. Het is mogelijk dat daarnaast de GABA-receptor wordt beïnvloed.
Farmacokinetiek: Wordt goed uit het maagdarmkanaal geresorbeerd. Maximale bloedspiegels worden, afhankelijk van de farmaceutische vorm, 1-6 uur na orale toediening bereikt. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 7-15 uur. De serumeiwitbinding is 80-95%. Bij een plasmaconcentratie boven 100 mg/l neemt de vrije fractie toe. Er is een grote interindividuele variatie in plasmaspiegels bij een bepaalde dosering. Ook de intra-individuele schommelingen binnen het etmaal zijn groot. Het therapeutische effect begint enkele dagen tot meer dan een week na het begin van de behandeling. Valproaat wordt in de lever gemetaboliseerd en de uitscheiding verloopt hoofdzakelijk via de urine. In de moedermelk worden zeer geringe hoeveelheden uitgescheiden.
Indicaties
De primaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie: typische en atypische absences (petit mal); myoclonieën; tonisch-clonische aanvallen (grand mal); gemengde vormen van tonisch-clonische aanvallen en absences. Kan voorts worden toegepast tegen uitingen van epilepsie die niet voldoende reageren op andere anti-epileptica, zoals:
De secundaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie: vooral de akinetische en atonische aanvallen. Partiële epilepsie: zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) verschijnselen. Monotherapie is veelal mogelijk bij de primaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie. Bij partiële epilepsie zal vaker een polytherapie moeten worden ingesteld, evenals bij de secundaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie en bij gemengde vormen van de primaire gegeneraliseerde en partiële epilepsie.
Contra-indicaties
Lever- of pancreasfunctiestoornis. Familieanamnese met aan het gebruik van valproaat toegeschreven leverbeschadiging. Hemorragische diathese. Overgevoeligheid.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken en maagdarmstoornissen; deze zijn gewoonlijk van voorbijgaande aard. Maagkramp, diarree en constipatie komen voor, voorts toename of afname van eetlust, tremores manuum. Valproaten kunnen incidenteel leverbeschadiging veroorzaken. Vooral bij kinderen kan deze zeer ernstig zijn en soms dodelijk verlopen. Dit kan zich voordoen in de eerste zes maanden van de therapie. Hyperammoniëmie met somnolentie komt voor. Sufheid en slaperigheid, apathie en ataxie zijn waargenomen bij gecombineerde behandeling met andere anti-epileptica. Hoofdpijn, nystagmus en duizeligheid komen voor, maar zelden. De bloedingstijd kan verlengd zijn door beïnvloeding van de trombocytenaggregatie. De frequentie van aangeboren afwijkingen is enigszins verhoogd; in het bijzonder dient te worden gelet op spina bifida (vruchtwateronderzoek). Zeldzame bijwerkingen zijn: haaruitval, lichter worden van het haar, trombocytopenie, leukopenie, beenmergsuppressie, lymfocytose, stomatitis, porfyrie, pancreatitis.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het is van groot belang in een zo vroeg mogelijk stadium een mogelijke hepatotoxiciteit te onderkennen door bedacht te zijn op de klinische verschijnselen welke aan de icterus vooraf kunnen gaan, zoals: asthenie, anorexie, lusteloosheid, somnolentie, soms gepaard gaande met herhaald braken en buikpijn, optreden van stollingsstoornissen en het weer optreden of toename van convulsies. Het is dan ook raadzaam de patiënt of de ouders op deze verschijnselen te attenderen. Mochten zich verschijnselen voordoen, dan moet onmiddellijk de behandelend arts hiervan in kennis worden gesteld. Een onmiddellijke controle van leverenzymen en leverfuncties, in het bijzonder een stollingstest, bijvoorbeeld de PTT, is dan vereist. Bij een abnormaal hoge PTT, vooral in combinatie met andere afwijkende bepalingen (significante verlaging van fibrinogeen en stollingsfactoren, verhoging van de bilirubine, verhoging van de transaminasen), dient de behandeling met valproaat of een verwante verbinding te worden gestaakt.
Aangezien een door valproaat veroorzaakte hepatotoxiciteit sterk kan gelijken op het Reye-sydroom is het uit dien hoofde aan te bevelen ook het gebruik van eventueel toegediende salicylaten te staken. Voor de aanvang en zeker gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd. In het begin van de behandeling kan, zoals bij de meeste anti-epileptica, een geïsoleerde tijdelijke stijging van de transaminasen optreden zonder klinische verschijnselen. Als dit zich voordoet is het raadzaam een uitvoeriger laboratorium-onderzoek te doen waarbij in ieder geval de PTT wordt bepaald, de dosering te heroverwegen en de bepalingen te herhalen al naar gelang het verloop. Is de PTT abnormaal hoog, dan dient de behandeling te worden gestaakt zoals in het voorgaande is beschreven. De behandeling dient eveneens direct te worden gestaakt bij het optreden van hyperammoniëmie gepaard gaande met symptomen zoals braken, ataxie en somnolentie. De behandeling mag normaliter niet abrupt worden gestaakt. Indien dit wegens toxische verschijnselen echter noodzakelijk is, dient de therapie te worden voortgezet met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum. Zuigelingen en kinderen beneden de 3 jaar met ernstige epilepsie en in het bijzonder epilepsie in combinatie met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetisch degeneratieve aandoeningen en/of bekende metabole stoornissen, zoals carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclus-enzymen en/of leverstoornissen in de anamnese, hebben het hoogste risico van hepatotoxiciteit, vooral in de eerste 6 maanden van de behandeling. Boven de 3 jaar neemt het risico af met het vorderen van de leeftijd. Het risico van hepatotoxiciteit is vooral groter bij gecombineerde behandeling met andere anti-epileptica, in het bijzonder bij zeer jonge kinderen. Gebruik van valproaten en verwante verbindingen kan bij toepassing van de gebruikelijke nitroprussidmethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine tot vals positieve reacties leiden. Valproaten en verwante verbindingen bevorderen niet het ontstaan van tonisch-clonische of partieel complexe aanvallen, hetgeen bij patiënten met absences van belang is. Wel kunnen astatisch-myoclonische aanvallen worden geprovoceerd, zij het zelden.
Gebruik in de zwangerschap en tijdens de lactatie
Over het gebruik in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven is dit geneesmiddel, evenals de meeste andere anti-epileptica, teratogeen gebleken. Gezien de verhoogde kans op een kind met aangeboren afwijkingen bij epileptische patiënten op anticonvulsieve therapie dienen zwangere patiënten zo min mogelijk aan behandeling met valproaten en verwante verbindingen en vooral in combinatie met andere anti-epileptica te worden blootgesteld in de zwangerschap, hetgeen dient te worden afgewogen tegen het risico van aanvallen. Sommige vormen van malformaties, zoals spina bifida, kunnen worden opgespoord door prenatale diagnostiek. Er zijn onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling goed te beoordelen. De concentratie in moedermelk bedraagt slechts 2-7% van de concentratie in haar plasma.
Interacties
De werking van barbituraten, antipsychotica (neuroleptica) en antidepressiva wordt versterkt. Wanneer hierdoor bijwerkingen optreden is het noodzakelijk de dosering van deze middelen, niet die van het valproaat of een verwante verbinding, te verlagen. Fenytoïne, fenobarbital, primidon en carbamazepine kunnen de halfwaardetijd van natriumvalproaat of valproïnezuur verkorten. Bij gelijktijdig gebruik van valproaten met fenytoïne kan de totale plasmaspiegel van de laatste worden verlaagd, meestal echter zonder gevolgen van klinisch belang, doordat de hoeveelheid ongebonden fenytoïne ongewijzigd blijft; soms treedt juist fenytoïne-intoxicatie op bij een lage plasmaspiegel ten gevolge van compartimentverschuivingen. Valproaten en verwante verbindingen kunnen de werking van acetylsalicylzuur en anticoagulantia versterken.
Dosering en wijze van gebruik
Hoewel een goede correlatie tussen dagdosis, plasmaspiegel en therapeutisch effect niet is aangetoond, wordt in het algemeen gestreefd naar het verkrijgen van een plasmaspiegel tussen 60 en 100 microgram per ml. Gunstige resultaten bij een lagere of hogere spiegel zijn evenwel niet uitgesloten, vooral bij kinderen. Het verdient aanbeveling om bij doseringen van 35 mg/kg lichaamsgewicht per dag of meer de plasmaspiegel te bepalen. Als regel kan onderstaand doseringsschema worden gebruikt: Volwassenen en kinderen: Aanvangsdosering: 10-20 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 2 of meer giften tijdens de maaltijden; de dosis wekelijks verhogen met 5-10 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot het gewenste therapeutische effect is bereikt; Onderhoudsdosering gewoonlijk 20-30 mg/kg lichaamsgewicht per dag (spreiding: volwassenen 9-35 mg/kg per dag, kinderen 15-60 mg/kg per dag). Nauwkeurige berekening van de dosering in mg/kg is niet strikt noodzakelijk. De gebruikelijke dosering kan ook in eenheden worden opgegeven, bijv. 300 mg viermaal per dag. Bij sommige op lagere doses ingestelde patiënten kan de dagdosis zelfs in één gift worden gegeven, mits dit goed wordt verdragen. De maagsapresistente capsules mogen niet worden geopend en moeten in zijn geheel worden doorgeslikt.
Symptomen bij en behandeling van overdosering
Overdosering geeft slaperigheid, leidend tot coma. Behandeling bij intoxicatie door algemene ondersteunende therapie; in het bijzonder dient voor voldoende urineproductie te worden gezorgd. Doordat de resorptie na overdosering over het algemeen trager verloopt dan normaal kan maagspoeling ook na lange tijd nog zinvol zijn. Gelet dient te worden op het voorkómen van aspiratie door fysiotherapie; in bepaalde gevallen kan incubatie en bronchiaal-toilet noodzakelijk zijn.
Bewaring en houdbaarheid
Convulex capsules kunnen bij kamertemperatuur in de originele verpakking worden bewaard. Het verdient aanbeveling Convulex stroop na aanbreken in de koelkast te bewaren.
Verpakkingen
Convulex 500: doordrukverpakking à 100 st. Convulex 300: doordrukverpakking à 100 st. Convulex 150: doordrukverpakking à 100 st. Convulex stroop: flacon à 300 ml met maatbekertje.
