Neurontin
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Bevat 100, 300 of 400 mg gabapentine per capsule.
Farmaceutische vorm : Harde capsules.
Therapeutische indicaties
Neurontin is bestemd als adjuvant-therapie bij patiënten met refractaire partiële
epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen. Neurontin dient
aan de bestaande therapie te worden toegevoegd.
Dosering en wijze van toediening
Algemeen. Neurontin is bestemd voor volwassenen en kinderen ouder dan 12
jaar. Neurontin kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules met
water inslikken. De onderhoudsdosering dient individueel te worden bepaald. Een
effectieve onderhoudsdosering ligt in het algemeen tussen 900 en 3600 mg per
dag. De gebruikelijke aanvangsdosering bedraagt 900 mg per dag. Deze
aanvankelijke onderhoudsdosering kan, zoals weergegeven in de tabel, binnen drie
dagen worden ingesteld.
Instelling van de behandeling
Onderhouds- Dag 1 Dag 2 Dag 3 en verder dosering per dag 900 mg 300 mg 300 mg
300 mg eenmaal/dag tweemaal/dag driemaal/dag 1200 mg 400 mg 400 mg 400 mg
eenmaal/dag tweemaal/dag driemaal/dag
Hierna kan de onderhoudsdosering eventueel worden
verhoogd tot maximaal 3600 mg per dag verdeeld over drie gelijke giften. Het
tijdsinterval tussen de doseringen in het behandelingsschema mag niet meer dan
12 uur bedragen. Het is niet noodzakelijk om de dosering op basis van de
gabapentine plasmaconcentraties te titreren, of de onderhoudsdosering te
vervolgen. Neurontin kan in combinatie met andere anti-epileptica worden
gebruikt zonder dat de plasma-concentraties van gabapentine of deze andere
anti-epileptica worden beïnvloed. Indien de behandeling met Neurontin wordt
stopgezet en/of alternatieve anti-convulsieve medicatie aan de therapie wordt
toegevoegd dient dit geleidelijk te gebeuren gedurende een periode van tenminste
één week. Dosering bij nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een
gestoorde nierfunctie of hemodialyse patiënten wordt een aanpassing van de
dosering geadviseerd (zie tabel).
Onderhoudsdosering bij volwassenen met een
verminderde nierfunctie
Creatinineklaring Totale dagdoseringa
ml/min. mg/dag > 80 900-3600 50-79 600-2400 30-49 300-1200 15-29 150b-600
< 15 150b-300 a Totale dagdosering moet in drie
gelijke doseringen worden toegediend. b 300 mg om de andere dag toe
te dienen.
Hemodialyse patiënten. Voor hemodialyse
patiënten die niet eerder met Neurontin zijn behandeld wordt een startdosering
van 300 tot 400 mg aanbevolen, gevolgd door doseringen van 200 tot 300 mg iedere
4 uur gedurende de hemodialyse. Dosering bij ouderen boven de 65 jaar. De
gebruikelijke dosering voor volwassenen kan worden gehanteerd, tenzij er sprake
is van nierinsufficiëntie. Dosering bij kinderen jonger dan twaalf jaar.
De werkzaamheid en veiligheid in deze patiëntengroep is nog niet vastgesteld.
Contra-indicaties
Neurontin is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor
gabapentine of één van de overige bestanddelen van dit middel.
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Indien door de behandelend arts wordt besloten over te gaan tot
dosisvermindering, stopzetting of vervanging van Neurontin door een ander
anti-epilepticum dient dit geleidelijk te gebeuren, over een periode van
tenminste één week. Dit om het risico op 'rebound-insulten' of een status
epilepticus te voorkomen. Neurontin is niet effectief bij de behandeling van
absences. Bij patiënten met een refractoire partiële epilepsie wordt Neurontin
toegevoegd aan de bestaande behandeling. Neurontin is niet geschikt om vanuit
deze situatie tot monotherapie te komen door vervolgens de bestaande behandeling
af te bouwen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gabapentine wordt niet gemetaboliseerd en het wordt niet gebonden aan
plasma-eiwitten. Daardoor zijn weinig interacties te verwachten. Er zijn geen
interacties waargenomen tussen gabapentine en fenytoïne, valproïnezuur,
carbamazepine of fenobarbital. De 'steady-state' farmacokinetiek van gabapentine
bij gezonde personen en bij epilepsie-patiënten die tevens worden behandeld met
deze anti-epileptica is gelijk. Gelijktijdige toediening van Neurontin en orale
anticonceptiva met norethisteron en/of ethinyloestradiol heeft geen invloed op
de 'steady-state' farmacokinetiek van de bestanddelen van het anticonceptivum.
Gelijktijdige toediening van Neurontin met aluminium- en
magnesiumhydroxide-bevattende antacida verlaagt de biologische beschikbaarheid
van gabapentine met circa 20 %. Deze daling is klinisch niet relevant. Wanneer
Neurontin gelijktijdig toegediend wordt met cimetidine treedt een lichte daling
van renale excretie van gabapentine op die klinisch niet relevant is.
Probenecide heeft geen invloed op de renale excretie van gabapentine.
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van gabapentine tijdens de
zwangerschap bij de mens om de schadelijkheid te kunnen beoordelen. Er zijn geen
aanwijzingen voor de schadelijkheid bij dierproeven. Gabapentine dient alleen
tijdens de zwangerschap te worden gebruikt wanneer hiertoe een duidelijke
klinisch relevante indicatie bestaat, en de patiënt op de hoogte is van het
mogelijke risico van de therapie voor de foetus. Gabapentine wordt uitgescheiden
in moedermelk. Daar er onvoldoende gegevens zijn om een mogelijk risico voor de
zuigeling te kunnen beoordelen, dient een beslissing te worden genomen tot
stopzetting van of de borstvoeding, of de behandeling met Neurontin, waarbij het
belang van de moeder van behandeling met Neurontin in aanmerking wordt genomen.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Gabapentine kan leiden tot een vermindering van het reactie- en concentratie
vermogen. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het besturen van
voertuigen en het bedienen van machines.
Bijwerkingen
Neurontin wordt goed verdragen en de bijwerkingen zijn meestal mild en
voorbijgaand van aard. De meest frequente bijwerkingen, waargenomen tijdens
placebo-gecontroleerde studies, waren slaperigheid, ataxie, duizeligheid,
nystagmus, tremor, dysartrie en vermoeidheid. Minder frequent optredende
bijwerkingen zijn: diplopie, amblyopie, amnesie, asthenie, paresthesie,
arthralgie, purpura, leukopenie, angst, dyspepsie, gewichtstoename,
urineweginfecties, nervositeit, misselijkheid, braken, denkstoornissen,
depressie, constipatie, faryngitis en bovenste luchtweginfecties.In zeldzame
gevallen zijn pancreatitis, stijgingen van leverfunctiewaarden, erythema
multiforme en Stevens-Johnson syndroom beschreven waarbij geen causale relatie
tot de behandeling kon worden vastgesteld. Bloedglucose-fluctuaties bij patiënten
met diabetes, rhinitis, myalgie, hoofdpijn werden eveneens beschreven.
Overdosering
Bij proefdieren, die tot 8000 mg/kg gabapentine kregen toegediend kon geen
letale dosering worden vastgesteld. Tekenen van acute toxiciteit waren onder
andere: ataxie, moeite met ademhaling, ptosis, hypo-activiteit of excitatie. Bij
mensen werd, na overdoseringen tot 49 gram geen acute, levensbedreigende
toxiciteit waargenomen. Symptomen van een overdosering waren duizeligheid,
diplopie, onduidelijke spraak, sufheid, lethargie en milde diarree. Alle patiënten
herstelden van deze symptomen. Bij hoge doseringen wordt gabapentine verminderd
geabsorbeerd, hetgeen de toxiciteit ten gevolge van een overdosering beperkt.
Bij een overdosering dienen de gebruikelijke methodes om een niet geabsorbeerd
geneesmiddel te verwijderen te worden toegepast: maagspoelen met achterlaten van
actieve kool en een osmotisch laxans. Gabapentine is dialyseerbaar, maar op
grond van de gebleken ervaring is dialyse, na overdosering, in het algemeen niet
nodig. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen kan hemodialyse echter
wel geïndiceerd zijn.
Farmacodynamische eigenschappen
Gabapentine is structureel verwant met de neurotransmitter GABA (Gamma-Aminoboterzuur),
maar het werkingsmechanisme verschilt van andere geneesmiddelen welke interactie
vertonen met GABA-nerge synapsen, zoals bijvoorbeeld valproïnezuur. In-vitro
studies met radio-actief gemerkt gabapentine hebben een nieuwe
peptide-bindingsplaats gekarakteriseerd in hersenweefsel van ratten (waaronder
de neocortex en de hippocampus). De identificatie en functie van deze
bindingsplaats in relatie tot de anti-convulsieve activiteit van gabapentine
dient nog te worden opgehelderd.
Farmacokinetische eigenschappen
Algemene eigenschappen. Farmacokinetiek-studies werden uitgevoerd met
doseringen tussen 300 en 4800 mg per dag. Na orale toediening worden de
piekplasmaconcentraties binnen 2 à 3 uur bereikt. De biologische
beschikbaarheid van gabapentine is niet dosis-proportioneel en bij hogere
doseringen neemt de biologische beschikbaarheid af (de Cmax en AUC
blijven toenemen, maar minder dan dosis-proportioneel). De absolute biologische
beschikbaarheid van 300 en 400 mg gabapentine capsules bedraagt ongeveer 60%.
Hoewel de steady-state plasmaconcentraties van gabapentine in klinische studies
in het algemeen schommelen tussen 2 en 20 µg/ml, zijn dergelijke concentraties
niet voorspellend voor de werkzaamheid en veiligheid. De
gabapentine-plasmaconcentraties zijn dosis-proportioneel bij doseringen van 300
en 400 mg, toegediend om de 8 uur. Voedselinname, ook de inname van vetrijk
voedsel, heeft geen effect op de farmacokinetiek van gabapentine. Herhaalde
toediening beïnvloedt de farmacokinetiek niet en de steady-state
plasmaconcentraties kunnen worden berekend met de gegevens na enkelvoudige
toediening. Gabapentine wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Het
verdelingsvolume bedraagt 57,7 liter. Bij epilepsie-patiënten bedraagt de
gabapentine-concentratie in de cerebrospinaal-vloeistof circa 20 % van de
corresponderende steady-state plasmaconcentratie. De klaring van gabapentine
geschiedt volledig renaal en gabapentine wordt bij mensen niet gemetaboliseerd.
Hierdoor induceert gabapentine het hepatisch gemengde oxidatieve (cytochroom
P450) enzymsysteem niet. De plasma-eliminatie van gabapentine geschiedt lineair.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van 5 tot 7 uur is onafhankelijk
toegediende dosering. De gabapentine eliminatiesnelheid, plasmaklaring en renale
klaring zijn proportioneel gerelateerd aan de creatinineklaring.
Speciale patiëntengroepen. Oudere patiënten
en patiënten met nierinsufficiëntie. Aangezien de klaring van gabapentine
proportioneel gerelateerd is aan de creatinineklaring, vertonen ouderen met een
verminderde nierfunctie en patiënten met een nierfunctiestoornis een
verminderde klaring van gabapentine. Aanpassing van de dosering is dan
aanbevolen (zie Dosering en wijze van toediening). Dit geldt eveneens voor patiënten
die hemodialyse ondergaan, omdat gabapentine uit het plasma wordt geëlimineerd
door hemodialyse.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gabapentine werd in studies in muizen en ratten getest op kankerverwekkende
eigenschappen. Alleen in mannelijke ratten werd bij een blootstelling die
ongeveer het 10-voudige bedraagt van de humane therapeutische blootstelling, een
statistische significante toename gezien van acinus-cel tumoren in de pancreas.
Deze pancreastumoren bij ratten waren 'low-grade' maligniteiten, zonder
invasieve groei in de omringende weefsels of metastasering, en hadden geen
invloed op de overleving van de proefdieren. Identieke tumoren werden
aangetroffen in de controlegroepen. Het is onduidelijk of deze tumoren bij
mannelijke ratten relevant zijn voor het risico op carcinogeniciteit bij de
mens. Gabapentine is niet genotoxisch. Gabapentine was niet mutageen bij
verschillende in-vitro testen met bacteriële of humane cellijnen. Gabapentine
induceerde, in-vivo en in-vitro, geen chromosomale afwijkingen in humane
cellijnen en er werd geen micronucleïvorming aangetroffen in het beenmerg van hamsters.
Lijst van hulpstoffen
Neurontin capsules 100, 300 en 400 bevatten de volgende hulpstoffen: lactose
monohydraat, maiszetmeel en talk. De capsulewand van Neurontin 100 bevat
gelatine en titanium dioxide (E 171). De capsulewand van Neurontin 300 bevat
gelatine, titanium dioxide (E 171) en ijzeroxide hydraat (E172). De capsulewand
van Neurontin 400 bevat gelatine, titanium dioxide (E 171) en ijzeroxide hydraat
en ijzer-III-oxide (E172).
Houdbaarheid : Drie jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag : Niet bewaren boven 25°C.
Aard en inhoud van de verpakking : Dozen met 50 en 100 capsules in
AL/PVC/PVDC strips.
Copyright © Stichting Epilepsie Netwerk