Taloxa-tabs 400/600 mg, tabletten/Taloxa-susp,suspensie à 600 ml
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Eén tablet Taloxa-Tabs 400 bevat 400 mg felbamaat. Eén tablet Taloxa-tabs 0 bevat 600 mg felbamaat. 5 ml
Taloxa-Susp suspensie bevat 600 mg felbamaat.
Farmaceutische vorm : Tabletten en suspensie voor orale toediening.
Therapeutische indicaties
Taloxa is niet geïndiceerd als eerste-keuze-behandeling bij epilepsie. Na
zorgvuldig afwegen van de risico's en de voordelen met betrekking tot
bloeddyscrasie, meer in het bijzonder aplastische anemie en ernstige
levertoxiciteit kan Taloxa worden toegepast bij de volgende indicatie: Als
adjuvante behandeling bij patiënten met Lennox-Gastaut syndroom die 4 jaar of
ouder zijn en die niet reageren op alle beschikbare anti-epileptica. Het
mogelijke risico als gevolg van het gebruik van Taloxa moet afgewogen worden
tegenover het risico als gevolg van de afwezigheid van een alternatieve medische
behandeling. Na 2 tot 3 maanden behandeling moet een zorgvuldige beoordeling van
de werkzaamheid van Taloxa uitgevoerd worden. Alleen patiënten bij wie een
belangrijke klinische verbetering van de aanvallen werd verkregen (d.w.z. een
uitgesproken vermindering van de frequentie of van de ernst van de aanvallen)
mag de behandeling worden voortgezet (zie "Speciale waarschuwingen en
bijzondere voorzorgen bij gebruik"). Taloxa mag alleen onder toezicht van
een neuroloog of een kinderarts met ervaring in de behandeling van epilepsie
worden gebruikt. Patiënten moeten vóór het begin van de behandeling op de
hoogte gebracht worden van de mogelijke risico's in verband met het gebruik van
Taloxa (zie "Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij
gebruik"). Patiënten moeten eveneens ingelicht worden dat het gebruik van
Taloxa gepaard kan gaan met aplastische anemie en leverinsufficiëntie, die
beiden fatale aandoeningen kunnen zijn. (zie "Speciale waarschuwingen en
bijzondere voorzorgen bij gebruik").
Dosering en wijze van toediening
Patiënten ouder dan 14 jaar: begindosering 600 mg tot 1200 mg per dag,
toegediend in 2 of 3 giften. De dosering kan per week worden opgevoerd met 600
mg tot 1200 mg per dag tot maximaal 3600 mg per dag. De uiteindelijke
dagdosering moet worden verdeeld over 3 of 4 giften. Patiënten tussen 4 en 14
jaar: begindosering 7.5 mg/kg/dag tot 15 mg/kg/dag, toegediend in 2 tot 3
giften. De dagdosering kan per week met 7,5 mg/kg tot 15 mg/kg per dag worden
verhoogd tot maximaal 45 mg/kg/dag, maar niet meer dan 3600 mg/dag. De
uiteindelijke dagdosering moet worden verdeeld over 3 tot 4 giften. Patiënten
jonger dan 4 jaar: de werkzaamheid en de veiligheid zijn niet vastgesteld bij
kinderen jonger dan 4 jaar. Gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica: in
combinatie met carbamazepine, fenytoïne of valproïnezuur kan dit produkt de
frequentie van de bijwerkingen van deze produkten verhogen (zie rubriek
"Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van
interactie"). Het verdient aanbeveling de dosering van carbamazepine,
fenytoïne of valproïnezuur met 20 % tot 30 % te verlagen bij de aanvang van de
behandeling met Taloxa-Tabs of Taloxa-Susp. Bovendien verdient het aanbeveling
de plasmaspiegels van andere tegelijkertijd gegeven anti-epileptica te volgen.
Op basis van de spiegels en/of het optreden van bijwerkingen kan de dosering van
de anti-epileptica verder worden aangepast. Gebruik bij ouderen: op basis van
een beperkt aantal klinische gegevens bij patiënten ouder dan 65 jaar behandeld
met Taloxa-Tabs of Taloxa-Susp, zijn geen beperkingen noodzakelijk ten aanzien
van ouderen. In het algemeen moet de aanpassing van de dosis bij oudere patiënten
evenwel met voorzichtigheid worden toegepast. Dosering bij patiënten met
nierinsufficiëntie: bij deze groep van patiënten werden geen studies
uitgevoerd. De behandeling moet dan ook met een lage dosis begonnen worden en
moet voorzichtig verhoogd worden onder zorgvuldige controle van de patiënt.
Contra-indicaties
Taloxa-Tabs of Taloxa-Susp is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende
overgevoeligheid voor felbamaat of één van de andere bestanddelen en bij patiënten
met een voorgeschiedenis van bloeddyscrasie of verstoorde leverfunctie.
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Informatie voor de patiënten: patiënten moeten vóór het begin van de
behandeling ingelicht worden dat het gebruik van Taloxa gepaard kan gaan met
aplastische anemie en leverinsufficiëntie, welke fatale aandoeningen kunnen
zijn. Bloeddyscrasie: een aantal ernstige hematologische bijwerkingen, waaronder
trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie, anemie en aplastische anemie werden
gemeld in verband met het gebruik van Taloxa. De meest ernstige bijwerking is
aplastische anemie. In 30% van de gevallen was deze fataal. De incidentie wordt
geraamd op één geval per 4000 behandelde patiënten, wat een aanzienlijke
toename is (100 X meer) t.o.v. het verwachte percentage (2 tot 5/miljoen
personen/jaar). Om deze reden mag Taloxa alleen gebruikt worden bij patiënten
met het syndroom van Lennox-Gastaut die niet reageren op een behandeling en
waarvoor geen alternatieve medische behandeling beschikbaar is. De gevallen van
aplastische anemie werden 2 tot 12 maanden na het begin van de behandeling met
Taloxa vastgesteld. De schade aan de beenmergcellen, die verantwoordelijk is
voor aplasie kan echter weken tot maanden vroeger optreden. Om deze reden
blijven patiënten, verschillende maanden na stopzetting, een risico lopen voor
het ontstaan van aplastische anemie. Het is niet bekend of het gevaar voor het
ontstaan van aplastische anemie afhankelijk is van de duur van de blootstelling.
Daarom kan niet worden verondersteld dat een patiënt die gedurende een lange
tijd behandeld werd met Taloxa zonder verschijnselen van hematologische
abnormaliteiten, geen gevaar meer zou lopen. Een bepaling van het hematologisch
bloedbeeld moet vóór het begin van en tijdens de behandeling met Taloxa om de
twee weken worden uitgevoerd. Als de resultaten van het hematologisch bloedbeeld
wijzen op een neutropenie (aantal neutrofielen < 1.500 per mm3)
en/of op een thrombocytopenie (aantal plaatjes < 150.000 per mm3),
moet de behandeling met Taloxa gestopt worden en moet de patiënt onderzocht
worden op mogelijke aplastische anemie. Een zorgvuldige controle van het
klinische beeld zoals ecchymosen, petechiën, bloedingen of verschijnselen van
infectie en/of anemie (vermoeidheid, zwakte, enz...) is noodzakelijk. Als
dergelijke symptomen aanwezig zijn, moet onmiddellijk het hematologisch
bloedbeeld worden bepaald. Hepatotoxiciteit: ernstige gevallen van acute
leverinsufficiëntie (in 30% van de gevallen met fatale afloop) werden gemeld
bij patiënten, behandeld met Taloxa. Leverfunctietesten (AST, ALT, bilirubine)
moeten vóór het begin van de behandeling met Taloxa uitgevoerd worden. Patiënten
met een abnormale leverfunctie mogen niet met Taloxa behandeld worden. Tijdens
de behandeling moeten om de twee weken leverfunctietesten uitgevoerd worden. Bij
patiënten waarbij een klinisch significante abnormale leverfunctie ontstaat,
moet de behandeling met Taloxa worden stopgezet. Bij patiënten met symptomen
zoals icterus, anorexia, misselijkheid, braken en abdominale pijn moet
onmiddellijk de leverfunctie worden gecontroleerd. Overgevoeligheid: Taloxa moet
met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met bewezen
overgevoeligheidsreacties op carbamaten. Ernstige overgevoeligheidsreacties,
waaronder anafylactische shock, syndroom van Stevens-Johnson, bulleuze
huiduitslag en epidermale necrolyse werden met polytherapie en monotherapie
gemeld en deden zich doorgaans 2 tot 3 weken na de start van de behandeling
voor. De symptomen omvatten uitslag, koorts, zwelling van de slijmvliezen en
anafylaxie, leukopenie, trombocytopenie, verhoogde leverfunctietesten, artralgie,
myalgie en pharyngitis. In geval van overgevoeligheid voor Taloxa moet de
behandeling onmiddellijk worden gestopt en moeten passende symptomatische
maatregelen worden genomen. Stopzetten van Taloxa: anti-epileptica, waaronder
Taloxa, mogen doorgaans niet ineens gestopt worden wegens de mogelijkheid van
een verhoogde frequentie van de aanvallen. Als de ernst van de bijwerkingen
evenwel een onmiddellijke stopzetting vereist, moet dit onder nauwgezet medisch
toezicht gebeuren. Patiënten bij wie Taloxa gestopt werd wegens ernstige
bijwerkingen mogen niet opnieuw behandeld worden.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Felbamaat wijzigt de plasmaconcentraties van carbamazepine, fenytoïne en valproïnezuur
en/of hun metabolieten. Om de mogelijke bijwerkingen wegens interacties te
beperken, zal de dosering van carbamazepine, fenytoïne en valproïnezuur
verlaagd worden op basis van het optreden van bijwerkingen en
steady-state-plasmaconcentraties, indien van toepassing. (Zie "Dosering en
wijze van toediening"). Invloed van felbamaat op andere anti- epileptica:
Carbamazepine: felbamaat vermindert de steady-state-plasmaconcentraties van
carbamazepine met circa 25% terwijl de concentraties van carbamazepineëpoxide
met circa 50% worden verhoogd. Fenytoïne: felbamaat remt de klaring van fenytoïne
op een dosisafhankelijke wijze. De plasmaconcentratie van fenytoïne kan met 20
tot 60 % stijgen.
Valproïnezuur: felbamaat in doseringen van 600
mg of 1200 mg 2 maal per dag verhoogt de steady-state-plasmaconcentraties van
valproïnezuur op een dosisafhankelijke, lineaire wijze. Met de lagere dosering
van felbamaat verhoogden de gemiddelde AUC en dalconcentraties van valproïnezuur
met respectievelijk 28% en 18%. Deze waarden namen proportioneel toe met de
hogere dosering van felbamaat. Clonazepam, oxcarbazepine en vigabatrine:
alhoewel felbamaat bij een dosering om de 12 uur van 1200 mg statistisch
significante veranderingen veroorzaakte in de farmacokinetiek van clonazepam,
oxcarbazepine en vigabatrine, zijn deze wijzigingen minimaal en wellicht
klinisch niet relevant. Omdat een farmacodynamische interactie van felbamaat met
deze produkten niet uitgesloten kan worden, moet de aanpassing van de dosering
altijd gebaseerd zijn op het klinisch beeld van de patiënt en de bijwerkingen.
Effecten van andere anti-epileptica op felbamaat: Carbamazepine/fenytoïne: als
carbamazepine of fenytoïne samen met felbamaat worden toegediend kan de daling
van de steady-state- plasmaconcentraties van felbamaat tot 20% bedragen; Valproïnezuur:
valproïnezuur blijkt een minimaal effect te hebben op de klaring van felbamaat.
In één studie waren de laagste concentraties van felbamaat echter ongeveer 50%
hoger dan bij monotherapie met Taloxa-Tabs of Taloxa-Susp. Effect van felbamaat
op cytochroom P-450: felbamaat stimuleert het cytochroom P-450 enigszins in de
rat en in de mens. De mogelijkheid van interacties met middelen die door dit
leverenzymsysteem gemetaboliseerd worden, kan niet worden uitgesloten. Effect
van voedsel: voedsel heeft geen invloed op de snelheid en omvang van absorptie
van felbamaat.
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Over het gebruik van felbamaat tijdens de zwangerschap van de mens bestaan
onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot
dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Bij ratten werd
placentapassage waargenomen van felbamaat. Wegens het risico voor
beenmergsuppressie bij de foetus, dient felbamaat niet gebruikt te worden
tijdens de zwangerschap. Er zijn geen klinische studies met vrouwen die
borstvoeding geven. Het is niet bekend of felbamaat in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Daar een mogelijk risico bestaat dat Taloxa onderdrukking van het
beenmerg kan veroorzaken bij kinderen die borstvoeding krijgen, mag Taloxa niet
worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
De invloed van Taloxa-Tabs of Taloxa-Susp op de rijvaardigheid en bekwaamheid om
machines te bedienen is niet onderzocht. Patiënten kunnen duizeligheid of
slaperigheid ondervinden en voorzichtigheid is derhalve geboden.
Bijwerkingen
Het gebruik van Taloxa gaat gepaard met een toename van de gevallen met
bloeddyscrasie, waaronder aplastische anemie, en hepatotoxiciteit (zie
"Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik"). Om
die reden moeten een bepaling van het bloedbeeld en leverfunctietesten
uitgevoerd worden vóór de behandeling met Taloxa en om de 2 weken tijdens de
behandeling. Bij patiënten waarbij een abnormaal bloedbeeld of een abnormale
leverfunctie wordt vastgesteld, moet de behandeling met Taloxa gestopt worden.
Adjuncttherapie: bij volwassenen die behandeld werden met Taloxa-
adjuncttherapie zijn de meest frequente bijwerkingen: misselijkheid, anorexia,
duizeligheid en braken. Eveneens werd regelmatig melding gemaakt van
gewichtsverlies, slapeloosheid, dubbelzien, slaperigheid, hoofdpijn en
dyspepsie. Veel minder frequent zijn ataxie, abnormaal zien, abdominale pijn en
oververmoeidheid. Uitslag, abnormale loopwijze, spraakstoornissen, depressie,
gevoelloosheid, angst en hypofosfatemie werden zelden gemeld. Kinderen
vertoonden een vergelijkbaar patroon van bijwerkingen. Bovendien werden bij
kinderen frequent infecties van de bovenste luchtwegen waargenomen. Een relatie
met de behandeling is echter niet waarschijnlijk. Overgevoeligheidsreacties,
waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, werden zeer zelden gemeld (zie
"Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik").
Overdosering
Vijf patiënten kregen in het kader van een adjuvante behandeling of als
monotherapie met felbamaat ongewild een overdosering van 4000 tot 12000 mg/dag.
De bijwerkingen waren licht tot matig ernstig en omvatten duizeligheid,
constipatie, purpura, hoofdpijn, misselijkheid, braken, gewichtsverlies, koorts,
otitis media, slaperigheid en milde tachycardie (100 slagen/min.). Tijdens de
post-marketing-bewaking, werden overdoseringen tot 40.000 mg felbamaat gemeld.
De grote meerderheid van de patiënten herstelde zonder verdere gevolgen. De
bijwerkingen omvatten ataxie, nystagmus, diplopie, onrust of coma. Eén patiënt
die een overdosis van verschillende middelen had genomen, waaronder felbamaat,
alcohol, theofylline en clozapine overleed. Geen andere sterfgevallen werden
gemeld na een overdosis felbamaat, noch in monotherapie, noch in polytherapie.
Als een overdosis is ingenomen, moeten algemene ondersteunende maatregelen
worden genomen. Het is niet bekend of felbamaat dialyseerbaar is.
Farmacodynamische eigenschappen
Felbamaat is een chemisch en farmacologisch nieuw anti-epilepticum. Het is een
dicarbamaat dat structureel verschillend is van andere bekende carbamaten. Het
juiste werkingsmechanisme is niet bekend. Receptorbindingstudies in-vitro wijzen
erop dat felbamaat geen of zwakke remmende effecten op de GABA-receptorbinding
en op de benzodiazepinereceptorbinding heeft. Bovendien heeft felbamaat geen
excitotoxische effecten en vertoont geen antagonisme met de neurotoxische
effecten van N-methyl-D-aspartaat (NMDA), kaïnaat of quisqualaat in-vitro, wat
erop wijst dat felbamaat geen NMDA-antagonist is. In preklinische
farmacologische studies werd de anticonvulsieve activiteit van felbamaat
aangetoond. Felbamaat is werkzaam in testen met een maximale elektroshock bij
muizen en in testen met aanvallen geïnduceerd door subcutaan toegediend
pentyleentetrazol. Felbamaat is ook werkzaam tegen aanvallen geïnduceerd door
picrotoxine en bicuculline. De doeltreffendheid van felbamaat in epileptische
modellen met chemische substanties en maximale elektroshocks wijst erop dat het
middel zijn anti-epileptische activiteit uitoefent door een verhoging van de
drempel voor aanvallen en het voorkomen van de uitbreiding van aanvallen.
Felbamaat was werkzaam in 5 gecontroleerde studies met partiële epilepsie met
of zonder secundaire generalisatie en in een studie met het syndroom van
Lennox-Gastaut. Deze laatste studie omvatte patiënten met atone aanvallen,
atypische absence-aanvallen en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. In
deze studie toonden doses tot 45 mg/kg/dag of 3600 mg/dag een verband aan tussen
de plasmaconcentratie en de preventie van aanvallen. Felbamaat werd toegediend
in een enkele dosis tot 1200 mg of in meervoudige doseringen van tweemaal 200
tot 600 mg per dag gedurende maximaal 28 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Personen met epilepsie (partiële aanvallen) kregen herhaalde toedieningen van
tweemaal 800 en 1200 mg per dag gedurende respectievelijk 28 dagen en 6 weken.
Deze studies toonden geen klinisch significante bijwerkingen op de belangrijke
orgaansystemen waaronder het centraal zenuwstelsel, het cardiovasculair systeem,
het hematopoëtisch systeem, de nieren, de lever of de luchtwegen.
Farmacokinetische eigenschappen
Biologische beschikbaarheid: na orale toediening van 14C-felbamaat
aan gezonde mannen werd ongeveer 90% van elke dosis teruggevonden in de urine en
minder dan 5% in de faeces. Felbamaat blijkt goed te worden geabsorbeerd. De
absolute systemische biologische beschikbaarheid werd niet onderzocht.
Metabolisme: op basis van vergelijkingen van de AUC werd meer dan 85% van de
plasmaradioactiviteit veroorzaakt door onveranderd felbamaat. Behalve felbamaat
werden de volgende metabolieten geïdentificeerd in menselijk urine:
p-hydroxyfelbamaat, 2-hydroxyfelbamaat, monocarbamaatderivaten en polaire
metabolieten van felbamaat (waaronder felbamaatconjugaten). In studies met éénmalige
en herhaalde toediening aan gezonde vrijwilligers en patiënten met epilepsie
was de tijd voor het bereiken van de maximale plasmaconcentratie (Tmax)
2 tot 6 uur. De terminale halfwaardetijd van felbamaat bedroeg 15 tot 23 uur. Na
eenmalige of herhaalde orale toediening aan gezonde mannelijke proefpersonen
vertoonde felbamaat een lineaire farmacokinetiek bij doses tot 1200 mg/dag, met
een dosis-lineaire toename van AUC en Cmax. Hogere doses werden bij
deze vrijwilligers niet onderzocht. Eiwitbinding: felbamaat werd voor 22% tot
25% reversibel gebonden aan menselijke plasma-eiwitten, hoofdzakelijk albumine.
Plasmaconcentraties: in gecontroleerde klinische studies met felbamaat werd de
doeltreffendheid aangetoond bij gemiddelde plasmaconcentraties tussen 32 en 82
µg/ml. In een studie met het syndroom van Lennox-Gastaut werd een effect op
atone aanvallen vastgesteld bij gemiddelde concentraties felbamaat van slechts
18 µg/ml. Felbamaatconcentraties tot 137 µg/ml werden bij sommige patiënten
waargenomen die behandeld werden met de aanbevolen dosering, en deze werden goed
verdragen. Distributie: felbamaat of zijn metabolieten passeren de bloed/hersen-barrière.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In dierenstudies die tot 1 jaar duurden, waren veranderingen in de lever,
wijzend op inductie van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren, duidelijk bij
ratten. In studies bij ratten en muizen gedurende twee jaar werd geen toename
van de incidentie van goedaardige of kwaadaardige levertumoren of van de totale
tumorincidentie vastgesteld. Een toegenomen frequentie van interstitiële
tumoren in de testes van mannelijke ratten behandeld met hoge doses werd niet
waargenomen in de lagere dosisgroepen of in studies van één jaar bij ratten of
honden of van twee jaar bij muizen. Dit soort tumoren bij ratten zijn niet
ongewoon: bij de mens zijn interstitiële celtumoren van de testes evenwel
zeldzaam. De relevantie van deze bevinding voor het beoordelen van het risico
bij de mens is niet duidelijk.
Lijst van hulpstoffen
Taloxa-Tabs 400, tabletten en Taloxa-Tabs 600, tabletten: gepregelatineerd
zetmeel, microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactose,
magnesiumstearaat. Taloxa-Susp, suspensie: sorbitol, glycerine,
microkristallijne cellulose en natriumcarboxymethylcellulose, dimeticonemulsie,
natriumsaccharinaat, methylhydroxybenzoaat, polysorbaat 80,
propylhydroxybenzoaat, natriumbenzoaat, prosweet "G"#859, gezuiverd
water.
Houdbaarheid : De houdbaarheid van de tabletten bedraagt 5 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Tabletten en suspensie moeten bij kamertemperatuur (15-25°C) bewaard worden.
Aard en inhoud van de verpakking
Taloxa-Tabs 400, tabletten: doos met 100 tabletten in aclar/LDPE/PVC
doordrukstrip. Taloxa-Tabs 600, tabletten: doos met 100 tabletten in aclar/LDPE/PVC
doordrukstrip. Taloxa-Susp, suspensie à 600 mg/5 ml: HDPE-fles à 230 ml met
maatlepeltje.
Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructie
Tabletten en suspensie: de verpakking goed gesloten houden. Suspensie: goed
schudden voor het gebruik. Een plastic maatlepel wordt bij Taloxa-Susp
meegeleverd. Het streepje van 1,25 ml is geschikt voor het afmeten van een dosis
van 150 mg; het streepje van 2,5 ml voor 300 mg en het streepje van 5 ml voor
600 mg felbamaat.
Copyright © Stichting Epilepsie Netwerk