Topiramaat (Topamax)
Het nieuwe anti-epilepticum topiramaat (Topamax) blijkt bijzonder effectief bij de behandeling van therapie-resistente epilepsieën. De keerzijde van de medaille is echter dat veel patiënten klachten hebben over cognitieve bijwerkingen: concentratie, spraak-stoornissen, traagheid en geheugenproblemen. In samenwerking met het Academisch Ziekenhuis in Liverpool (Prof. D. Chadwick, dr. G. Baker) en S.E.I.N. werd onderzocht in hoeverre deze cognitieve bijwerkingen inderdaad optreden in een double-blind randomized trial waarin het cognitieve profiel van topiramaat vergeleken is met valproaat. Aangetoond werd dat met een voorzichtige start met het middel en een zeer geleidelijk opvoeren van de dosis (veel geleidelijker dan tot nu toe gebruikelijk is) veel problemen vermeden kunnen worden. Verder is aangetoond dat veel van de problemen vooral in de eerste fase optreden en het functioneren na circa 6 maanden aanmerkelijk verbetert. Een derde bevinding is dat het middel een negatieve invloed heeft op de stemmingsbasis. Hoewel ook dit laatste effect tijdelijk is, leidt het tot veel klachten van patiënten en frequent voortijdig stoppen van de behandeling. Een publicatie is in voorbereiding. Coördinatie van het project door Prof. dr. A.P. Aldenkamp.
Topiramaat is een nieuw anti-epilepticum dat als adjuvante therapie kan worden ingezet bij partiële epilepsie en tonisch-clonische insulten. Er is geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar met de andere nieuwere anti-epileptica die eveneens als adjuvante therapie kunnen worden gebruikt. Topiramaat kent weinig interacties maar het bijwerkingenprofiel is heel breed. Topiramaat is een sulfamaatgesubstitueerd monosaccharide dat moleculair structureel verschillend is van de andere anti-epileptica. De anticonvulsieve werking van topiramaat berust waarschijnlijk op de beïnvloeding van de spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen en op de versterking van de werking van gamma-aminoboterzuur. Tevens is het een zwakke glutamaatantagonist op een bepaald subtype van de glutamaatreceptor. Na orale toediening wordt topiramaat snel geabsorbeerd. Tenminste 80% wordt geabsorbeerd en binnen 2-3 uur wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt. Voedsel vertraagt de snelheid van absorptie maar heeft geen invloed op de geabsorbeerde hoeveelheid. De plasma-eiwitbinding bedraagt 13-17%. De therapeutische plasmaconcentratie wordt na vier tot acht dagen bereikt, bij nierfunctiestoornis na tien tot vijftien dagen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 19-25 uur. De AUC en maximale plasmaconcentraties van topiramaat zijn lineair in het doseringsgebied van 100 tot 1200 mg. Of een relatie bestaat tussen bloedspiegelwaarden en therapeutisch effect is nog niet duidelijk. Uitscheiding vindt, in tegenstelling tot de meeste andere anti-epileptica, hoofdzakelijk (80%) via de nieren plaats. Binnen vier dagen wordt 65% in onveranderde vorm uitgescheiden met de urine. Bij de behandeling van refractaire partiële epilepsie is topiramaat effectief en veilig gebleken in verschillende, goed vergelijkbare studies. De resultaten van deze studies (in totaal 534 patiënten) zijn verwerkt in een meta-analyse. De toevoeging van topiramaat 200-1000 mg/dag resulteerde in reducties van tenminste 50% van de insulten (41% in de topiramaatgroep versus 10% in de placebogroep (p < 0,001)). Een vermindering van meer dan 75% van het aantal insulten trad op bij 19% van de topiramaat-behandelde patiënten en bij 3% van de placebo-behandelde patiënten (p < 0,001). Met topiramaat werd 4% van de patiënten aanvalsvrij tegen 0% met placebo (p < 0,01). Het aantal secundair gegeneraliseerde insulten nam af. Bij de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen is in een studie bij 80 patiënten topiramaat 200-1000 mg/dag vergeleken met placebo. De reductie van tenminste 50% van de insulten bedroeg 56% voor de topiramaatgroep versus 20% voor de placebogroep (p = 0,001). Er zijn geen studies beschikbaar waar topiramaat wordt vergeleken met andere nieuwe anti-epileptica die net als topiramaat kunnen worden toegevoegd aan een bestaande therapie (felbamaat, gabapentine, lamotrigine, tiagabine, vigabatrine). De effectiviteit van topiramaat in de adjuvante therapie bij kinderen is in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies onderzocht.Bij 89 patiënten in de leeftijd van 1 tot 30 jaar, met het Lennox-Gastaut-syndroom, werd in een elf weken duren de studie het aantal tonisch-clonische insulten en absences gemeten. Topiramaat werd getitreerd tot een dosis van 6 mg/kg/dag. Het percentage patiënten dat tenminste 50% reductie van het aantal grote insulten liet zien, was 33% in de topiramaatgroep versus 8% in de placebogroep (p = 0,002). Bij 86 kinderen (2-16 jaar) met niet-controleerbare partiële epilepsie, al dan niet met secundaire generalisatie, werd gedurende 16 weken topiramaat of placebo aan bestaande therapie toegevoegd.[16] Topiramaat werd in acht weken getitreerd naar een dosis van 6 mg/kg/dag. Een reductie van tenminste 50% van het aantal insulten werd bij 39% in de topiramaatgroep en bij 20% in de placebogroep bereikt (p = 0,08). Een reductie van tenminste 75% van het aantal insulten werd bij 17% in de topiramaatgroep en bij 2% in de placebogroep bereikt (p = 0,02). Emotionele labiliteit, vermoeidheid, concentratieverlies en vergeetachtigheid waren de meest voorkomende bijwerkingen. Bij gezonde vrijwilligers is het effect op cognitieve functies van topiramaat, gabapentine en lamotrigine met elkaar vergeleken. Na éénmalige dosis, na twee en vier weken gebruik van één van deze middelen, werden attentie, psychomotoriek, taal, geheugen en stemming gemeten. Topiramaat liet in tegenstelling tot de andere twee middelen, zowel acuut als op lange termijn, een verslechtering van cognitieve effecten zien.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie, verwardheid, geheugen- en concentratiestoornissen, nervositeit, paresthesie en spraakstoornissen. Verder kunnen ook optreden abnormaal zicht, afasie, agitatie, vermoeidheid, amnesie, anorexie (10-20%), depressie, diplopie, emotionele labiliteit, psychose,[19] misselijkheid, nierstenen (1,5%), nystagmus en smaakverandering. Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gerelateerd aan het centraal zenuwstelsel. Anti-epileptica hebben enerzijds dempende effecten die gerelateerd kunnen worden aan het versterken van de GABA-inhibitoire werking, anderzijds activerende effecten die mogelijk gerelateerd zijn aan de remming van glutamaat-neurotransmissie. Topiramaat dat via beide aangrijpingspunten zijn werking uitoefent, zou daardoor een breder bijwerkingenprofiel kunnen hebben dan andere anti-epileptica. Om het aantal bijwerkingen beperkt te houden is de benadering 'start low, go slow' van belang. Enzyminducerende middelen als carbamazepine en fenytoïne kunnen het metabolisme van topiramaat versnellen. De toevoeging of stopzetting van fenytoïne of carbamazepine kan een aanpassing van de dosering topiramaat vereisen. In zeldzame gevallen kan topiramaat de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen met 25%. Valproïnezuur heeft geen klinisch-significant effect op de plasmaconcentratie van topiramaat. De plasmaconcentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd. Een anticonceptivum dient bij een behandeling met topiramaat minimaal 50 mcg oestrogeen te bevatten. De biologische beschikbaarheid van digoxine kan afnemen. Bij staken van topiramaat moet hiermee rekening worden gehouden. Voorzichtigheid is geboden bij nierfunctiestoornissen en predispositie voor nierstenen. Topiramaat kan het reactievermogen beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding
Bij de mens is een verhoogde frequentie van misvormingen gevonden na gebruik van topiramaat tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Het is niet bekend of topiramaat overgaat in de moedermelk. Bij ratten is dit wel het geval. Het gebruik van topiramaat bij zwangerschap en lactatie moet daarom worden afgeraden. De dosis moet op geleide van de klinische respons en de verdraagzaamheid worden opgehoogd. Hiervoor zijn titratieschema's beschikbaar. Het is belangrijk om met een lage dosis te beginnen (25 mg). Vervolgens wordt opgehoogd volgens een snel schema (100 mg/week) of een langzaam schema (25-50 mg/week). De snelheid van titratie zou geen effect hebben op de aanvalsreductie maar wel op het bijwerkingenprofiel. De uiteindelijke onderhoudsdosering komt neer op 200-400 mg voor volwassenen, verdeeld over twee doses per dag. De maximale dosering is 800 mg twee maal per dag.Conclusie
Topiramaat moet gezien worden als een reservemiddel dat toegevoegd kan worden aan de therapie van moeilijk behandelbare vormen van epilepsie. De behandeling van deze vormen van epilepsie is voorbehouden aan specialisten. Voor een succesvolle behandeling wordt de effectiviteit van een middel afgezet tegen het optreden van bijwerkingen. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens lijkt dat voor topiramaat gunstig uit te vallen. In de klinische studies is echter de nadruk gelegd op het terugbrengen van het aantal insulten. De succesrate om patiënten daadwerkelijk aanvalsvrij te maken is nog gering. Daarentegen is het bijwerkingenprofiel breed. Hoe het bijwerkingenprofiel zich op de lange termijn ontwikkelt (vergelijk vigabatrine), moet worden afgewacht. Het farmacokinetische profiel van topiramaat is gunstig. Helaas zijn de effectiviteit en veiligheid ten opzichte van andere anti-epileptica in direct vergelijkend onderzoek nog niet vastgesteld. Topiramaat komt daarom pas in aanmerking wanneer bestaande middelen niet voldoende werkzaam zijn.Productinformatie:
Topamax®, Janssen-Cilag, 1999. Elterman RD, Glauser TA et al. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology 1999 Privitera M, fincham R et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory epilepsy using 600-, 800-, and1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996.
Copyright © Stichting Epilepsie Netwerk